为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第十五期微课堂邀请了医院马杰教授、中国医院（血液学研究所）易树华教授、首都医科医院刘爱*教授、首都医科医院吴垠教授，共同探讨WM的生物学特点及其研究进展。
华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤
生物学特点研究进展
易树华教授
“淋”听易教授说细胞起源LPL/WM是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，并且不符合其他可能伴有浆细胞分化的小B淋巴细胞肿瘤的诊断标准。因此WM/LPL包含两/三类细胞，是一种排除诊断。LPL侵犯骨髓且同时伴有单克隆IgM血症则诊断为WM，90~95%的LPL为WM。LPL/WM是一种特殊的临床病理学亚型，而不是一组IgM分泌增多的临床综合征。B细胞发育分化与淋巴瘤关系密切，LPL出现于B细胞出生发中心向浆细胞分化的过程，已形成抗原反应多样性，但未发生抗体转换。
病因学研究进展
病因学方面，WM/LPL具有一定遗传易感性，一项瑞士的研究显示WM患者一级亲属患WM的概率比普通人群高20倍，但WM发病率约为0.5/10万，下一代患病概率仅为1/1万，无需过度担心。此外，WM发病与微环境因素相关，HCV感染、立克次体肺炎、败血症、肾盂肾炎、鼻窦炎、带状疱疹和流行性感冒均可增加WM的发病风险。无论人种，自身免疫疾病也与WM风险升高有关，但其他病*感染相关的WM在黑人中较为明显。
BCR是B细胞发育过程中的关键因素。一项研究对比了SMZL、NMZL、MALT、WM/LPL对IGHV使用的偏好性，发现WM偏好使用IGHV3-23及IGHV3-7。本中心的研究也发现WM对3区IGHV及IGHV4-34使用的偏好性，且这一偏好与正常细胞不同。
肿瘤遗传学异常早期研究显示，WM中存在6q21-q22.1、6q23.3、13q14.3、14q32.32等细胞遗传学异常，涉及基因包括PRDM1、AIM1、TNFAIP3、TRAF3等。有研究认为，del(6q)与β2MG升高、白蛋白降低、CRP升高、贫血、IgM升高、需要治疗等临床表现相关，总体预后更差，但也有研究认为del(6q)与整体预后无显著相关性，因此存在争议。
二代测序技术改变了肿瘤研究进程，在WM中除MYD88、CXCR4等高频突变外，还存在ARID1A、AIRD1B、CD79b、MILL2、TP53等基因突变，部分与表观遗传学相关，另一些低频突变意义不明。MYD88突变主要集中于LP位点，MYD88LP突变不见于WM患者的正常组织及正常人的B细胞，因此不存在假阳性的问题。MYD88位于TLRs/IL-1R下游，在受到上游抗原刺激后募集IRAK4，向下传递信号。MYD88突变后将活化BTK蛋白，不经上游信号直接活化下游通路，这一发现直接促进了BTK抑制剂在WM中的广泛应用。此外，MYD88突变非WM独有，44-87%的IgM-MGUS也会发生MYD88突变，并更倾向于向LPL或NHL方向分化；而非IgM-MGUS的MYD88突变则较罕见，且更倾向于向骨髓瘤分化。在SMZL中MYD88突变率为4-15%，在CLL中突变率为1-10%，中国患者中甚至＞10%，因此在用MYD88作为诊断指标时应格外注意。MYD88LP突变会促进IgMMGUS的进展，突变与非突变人群5年进展率分别为2%和15%，10年进展率分别为14%和45%。CXCR4突变在WM中比例约为30-40%，突变位点多达40种以上，以无意突变和移码突变为主，伴CXCR4突变患者骨髓侵犯程度和IgM数量较阴性者更高，而移码突变改变水平更为显著。在中国患者中，基因突变谱与国外报道存在一定差异，需要我们继续挖掘。MYD88突变型和野生型患者基因表达谱也存在差异，通过研究发现，MYD88野生型有NF-κB信号通路活化性突变基因，因此无论突变型还是野生型，NF-κB通路均相对活化。
MYD88突变的WM患者预后相对较好，而MYD88WT患者预后相对较差，伴DDR基因突变的MYD88WTWM患者预后最差，TP53突变或缺失是WM的不良预后因素。传统治疗时代，MYD88LP突变与否对BR/RCD方案疗效影响无显著差异，MYD88突变患者疗效相对更好。靶向治疗时代，基因突变会影响靶向药物疗效。伊布替尼治疗MYD88突变患者疗效较好，而治疗CXCR4突变患者，ORR和CR率都相对较低。此外，CXCR4突变位点也会影响伊布替尼疗效，无意突变预后更差。CXCR4对以硼替佐米为基础的方案PFS和OS没有显著影响，但曲线上CXCR4突变患者生存似乎更差；CXCR4突变也会影响IDR的治疗反应，VGPR率降低，反应时间延长。
本中心采用免疫荧光法证实CD3/CD8在WM患者中异常表达，能否成为新的治疗靶点尚待研究。此外，研究还发现了WM通过负反馈激活HCK激酶的机制，可能解释部分患者使用BTKi疗效不佳的问题；del（6q）也会放大对BTK的反应。现已有团队筛选出BTK和HCK双重抑制剂，并在体外实验中取得了很好的疗效，具有很好的临床前景。此外，也有伊布替尼联合CXCR4抑制剂用于CXCR4突变WM患者的临床研究。
总结目前针对WM的机制研究较为深入，针对机制的基础研究改变了临床疗效，未来也会进一步提升患者的治疗效果。希望临床医生在